O exemplo dos cálculos renais

Qual é o melhor jeito de eliminar cálculos renais? Charig e cols., 1986, "Comparison of treatment of renal calculi by open surgery, percutaneous nephrolithotomy and extracorporeal shockwave lithotripsy", Br Med J 292:980-882 compararam cirurgia aberta e vários tratamentos menos invasivos.

A tabela abaixo, simplificada a partir do artigo, sugere que a nefrolitotomia percutânea (uma cirurgia menos invasiva) seria mais bem-sucedida que a cirurgia aberta. A taxa de sucesso de todas as cirurgias abertas juntas foi de 78%, enquanto a da nefrolitotomia foi de 83%.

Tabela 1: Taxas de sucesso (nenhum cálculo renal ou cálculos < 0.2 mm 3 meses após o tratamento) para três formas de tratamento.

Se os autores tivessem publicado esta tabela com esta conclusão, eles talvez teriam sido obrigados a se retratar mais tarde. Felizmente, a tabela publicada separa os pacientes entre aqueles onde o cálculo renal foi menor que 2 cm e aqueles onde foi maior:

Tabela 2: Taxas de sucesso para três formas de tratamento, separadamente para tamanho inicial dos cálculos menor ou maior que 2 cm.

Entre os pacientes com cálculos menores, cirurgias abertas tinham uma taxa de sucesso de 93%, e nefrolitotomia, de 87%. A cirurgia aberta foi mais bem-sucedida.

Entre os pacientes com cálculos maiores, cirurgias abertas tinham uma taxa de sucesso de 73%, e nefrolitotomia, de 69%. Aqui também, a cirurgia aberta foi mais bem-sucedida!

Como os autores tinham a informação sobre o tamanha do cálculo e sabiam que era muito importante, não afirmaram nada sobre a nefrolitotomia e restringiram suas conclusões ao sucesso da ESWL (litotripsia extracorporeal de onda de choque), esta sim mais bem-sucedida em ambos os grupos.

Viés de confundimento

Conduzir uma análise omitindo um fator importante pode levar a conclusões enviesadas ou até, como neste exemplo, contrárias à verdade. Todo estudo observacional corre o risco de não ter medido informações importantes sobre os participantes e por isso estar enviesado. Este viés é chamado de viés de confundimento.

O exemplo usa a estratificação (conduzir as análises separadamente em cada subgrupo) para levar em conta uma variável importante e evitar o viés de confundimento. É mais comum "ajustar" por uma série de tais covariáveis, como mencionada na seção sobre estudos observacionais, e veremos outras técnicas ainda. 

É costume que quase qualquer análise de estudo observacional leva em conta idade, sexo e pelo menos uma medida de status socioeconômico (p.ex. renda ou escolaridade). Mas existe uma forma rigorosa de avaliar se um viés de confundimento existe e precisa ser corrigido?

Gráficos direcionados acíclicos (DAGs)

Nos últimos 20 anos, uma ferramenta que surgiu no estudo de inteligência artificial foi adotada na literatura epidemiológica: os gráficos direcionados acíclicos (DAGs). O nome assusta, mas são basicamente uma formalização de simples diagramas onde uma seta indica uma relação de causa e efeito. Para o exemplo dos cálculos renais, o diagrama mais simples (e incorreto) seria:

É mais comum ver abreviações como

No contexto de um artigo epidemiologista, este diagrama simples deve ser interpretado como: "A probabilidade de uma eliminação bem-sucedida depende exclusivamente do tipo de cirurgia usado". De forma geral, a importância de um DAG consiste não só nas setas desenhadas, mas ainda mais nas setas que o autor do DAG resolveu não desenhar. 

Uma modificação inicial do diagrama seria

Este diagrama afirmaria que o tamanho do cálculo (T) também influencia na eliminação dos cálculos. Entretanto, o aspecto mais importante neste DAG é a ausência de uma seta que conecte o tamanho do cálculo (T) e o tipo de cirurgia (C). O autor estaria afirmando que o tamanho do cálculo não tem nenhuma relação com a escolha do tipo de cirurgia.

Uma simples tabela do número de pacientes segundo o tamanho do cálculo e o tipo de cirurgia escolhido refuta esta hipótese.

Tabela 3: Número de pacientes direcionados para três formas de tratamento, separadamente para tamanho inicial dos cálculos menor ou maior que 2 cm.

Resta decidir como interpretar a relação que claramente existe entre os dois. Faria sentido desenhar uma seta do tipo de cirurgia para o tamanho do cálculo?

Não, porque o cálculo já existia antes da decisão sobre qual cirurgia usar! Faria sentido desenhar uma seta do tamanho do cálculo para o tipo de cirurgia?

Este diagrama faz mais sentido. Ele certamente não representa a verdade completa. Outras variáveis como sexo, idade e renda (em um país com sistema de saúde pelo menos parcialmente privado) devem também entrar nesta relação. Mas o diagrama já permite afirmar que existem dois "caminhos" para chegar do tipo de cirurgia para o sucesso da eliminação:

• o caminho direto e causal C -> E: o tipo de cirurgia escolhida tem um efeito sobre o sucesso da eliminação dos cálculos
• uma caminho indireto, "por trás" (backdoor path) e não causal C <- T -> E: a escolha da cirurgia é influenciada pelo tamanho do cálculo, e o tamanho do cálculo também influencia o sucesso da eliminação

A afirmação que o segundo caminho não é causal é representada simbolicamente pelo fato que andamos a primeira conexão C - T em sentido contrário à seta. Já que existe um caminho "por trás", não podemos afirmar o quanto da associação entre o tipo de cirurgia e seu sucesso é devido a uma relação causa e efeito.

Fechar os caminhos por trás

Porque a estratificação consegue reduzir o viés de confundimento? Porque se a gente restringe a análise a pacientes com tamanhos de cálculo semelhantes, esta variável é eliminada. A divisão em somente dois grupos de tamanho não é perfeita, mas foi o suficiente para mostrar que a nefrolitotomia era pior do que a cirurgia aberta.

A eliminação de uma possível variável confundidora, seja por exclusão, estratificação, ajuste ou outros métodos, é simbolizada no DAG riscando esta variável:

Assim, este caminho por trás é fechado, e a relação entre o tipo de cirurgia e o sucesso da operação pode agora ser interpretada (dentro dos limites do modelo) como uma verdadeira relação de causa e efeito.

Este primeiro contato com DAGs pode ser um pouco assustador, mas eles se tornarão mais familiares com o tempo e permitem aos autores e leitores de comunicar suas premissas com muito mais clareza.