Exemplo: Estrógenos e câncer endometrial

Vários estudos caso-controle (Smith e cols.,Ziel & Finkle, Mack e cols., Antunes e cols.) viram que entre mulheres diagnosticadas com câncer endometrial, a proporção de quem tomava estrógenos era muito mais alta do que entre controles diagnosticados com outros cânceres. A partir desta correlação, os diversos estudos estimaram que o risco de desenvolver câncer endometrial era 4.5 a 8 vezes mais alto entre quem tomava estrógenos. Concluíram que os estrógenos representavam um grande risco à saúde.

Entretanto, esta aparente associação é um bom exemplo para o viés de seleção, que é particularmente crítico em estudos casos-controle. Os dados podem ser explicados unicamente por uma relação de causa e efeito entre estrógenos e cancer endometrial? 

Estrógenos exógenos aumentam a probabilidade de sangramentos uterinos (não perigosos, na maioria das vezes), e estes sangramentos aumentavam a chance de que as participantes procurassem um ginecologista para investigar uma possível doença uterina. Portanto, mesmo que os estrógenos não levassem ao aparecimento do câncer endometrial, ele seria detectado com mais frequência entre estas participantes.

Os pesquisadores Horwitz e Feinstein resolveram investigar este problema usando uma série de procedimentos do útero em mulheres que não sofriam de sangramentos: abortos e histerectomia. Um possível cancer endometrial podia ser detectado durante ou depois destes procedimentos, mesmo que procurar ou tratar uma doença não fosse a razão do procedimento.

Nesta população, a proporção de participantes que tomavam estrógenos era muito mais parecida entre os casos (com câncer endometrial) e os controles (sem câncer endometrial). A associação vista no estudo de Horwitz e Feinstein caiu de 12 (quando usavam controles de outros cânceres) para 1,7 (quando usavam a série de abortos e histerectomia). Isso por si só não exime os estrógenos de toda suspeita, mas mostra como um viés de seleção tinha inflado a associação aparente com o câncer.

Viés de seleção

De tão impactante, este caso influenciou uma geração de pesquisadores clínicos. Hoje em dia, é mais difícil encontrar um exemplo tão forte de viés de seleção, mas ele continua existindo em grau mais sutil. 

Vimos que DAGs podem ajudar a raciocinar sobre vieses. Como podemos representar e reconhecer o viés de seleção?

Vamos começar com o DAG mais simples possível (simples demais!) para o exemplo dos estrógenos:

Ou usando símbolos

A variável que falta neste diagrama é o sangramento. Os estrógenos causam sangramento, e o câncer também causa sangramento:

O diagrama mostra duas setas apoiando para S. Este tipo de situação se chama "colisão" (collider). Uma variável em colisão não costuma ser um problema para uma análise causal - enquanto ela não é usada como base para nenhuma decisão. Podemos imaginar que não é possível atravessar um ponto onde duas setas colidem.

O problema com os primeiros estudos foi que o sangramento influenciava a decisão das pacientes de procurar um médico. Representamos o uso de uma variável como base para a entrada dos participantes no estudo desenhando um quadrado ao redor dela:

Quando é usada como base de seleção, a colisão é desbloqueada, e agora existe uma conexão não-causal entre a exposição (os estrógenos externos) e o desfecho (o câncer endometrial). Sem novos dados, como a série de pacientes sem sangramento, seria impossível dizer o quanto da correlação entre os dois é devido a uma possível verdadeira relação causal.

Mediadores versus colisões

O uso dos DAGs com seus caminhos "por trás", colisões, bloqueios e desbloqueios pode parecer muito fantasioso. É que não entramos aqui na matemática rigorosa atrás deles - quem estiver interessado, pode encontrar tudo isso no livro de Judea Pearl chamado simplesmente Causality (ainda não traduzido  para o português). Certamente a razão para a popularidade dos DAGs na epidemiologia é que autores e leitores podem usar estas regras gráficas quase brincalhonas sem ter que lidar com a matemática pesada.

Antes que os DAGs aparecessem, havia às vezes disputas longas, acrimoniosas e no fundo subjetivas sobre a questão se um estudo devia ser ajustado por determinada variável ou se isso constituiria um "ajuste exagerado" (overadjustment).

Os DAGs tornam esta questão mais objetiva. 

Desemprego e depressão

Um status socioeconômico (SES) mais baixo (em outras palavras, pobreza) é associado com depressão. Desemprego também é associada com depressão. Um estudo sobre o possível efeito do SES baixo na depressão deveria ser ajustado pelo desemprego, por exemplo excluindo pessoas desempregadas das análises? Ou isso introduziria justamente um viés de seleção?

Se os pesquisadores afirmam que, no seu desenho de estudo, o desemprego só podia acontecer antes do início da depressão, qualquer relação causal seria o desemprego (Des) causando a depressão (Dep).

Para saber o efeito total do SES baixo sobre a depressão, não se deveria, neste caso, ajustar pelo desemprego. O desemprego seria um dos mediadores deste efeito. O ajuste pelo desemprego poderia, entretanto, ser feito para saber o efeito direto do SES baixo, aquele que passaria pelas relações contínuas no ambiente de trabalho.

Se, por outro lado, um estudo retrospectivo entre pessoas atualmente com emprego perguntasse sobre episódios de depressão no passado, o estudo não incluiria aqueles onde a depressão levou à perda de emprego. A restrição a participantes ainda empregados introduziu um viés (simbolizado pelo quadrado ao redor do collider desemprego). 

Usamos neste gráfico uma convenção de mostrar as variáveis em ordem temporal da esquerda para a direita. Seria importante modificar o desenho do estudo para incluir participantes desempregados.

Como os exemplos mostram, o viés de seleção é mais perigoso em estudos com desenho retrospectivo, onde o desfecho já é conhecido pelos participantes e autores e teve tempo para causar efeito antes mesmo da hora do recrutamento.